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        從連續流微通道反應系統的反應類型,看新藥分子研發新方向

        發表日期:2024.03.01
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        從連續流微通道反應系統的反應類型,看新藥分子研發新方向

         

        連續流技術的出發點是將間歇大處理量反應,改革為連續小通量反應。將釜式粗放的反應控制過程,改革為精細化控制的反應過程。反應過程中較小的瞬時處理量,極大地降低了反應過程帶來的安全隱患。高效的傳質、傳熱優勢、縮短了反應完全進行的時間。

         

        -液反應

         

        傳統的氣-液反應在藥物合成過程中,由于分子在兩相間接觸面積小,需不斷的加壓、不間斷的攪拌才能完成,因此,在大規模生產過程中,若采用有毒氣體,不僅會增加反應風險,而且還會增加能源消耗.而連續流微通道反應器體積較小,且以較長的時間來提高產率為主,因此能較好地確保試驗的安全性.

         

        一氧化碳(CO)作為一種重要的有機化合物,在醫藥領域中被廣泛應用,但其無色、無味、有毒.當前,許多團隊都在采用流動化學的方法來實現CO/Pd的羰基化反應.在這些例子中,Ley等人報告了使用“管中管”(tube-in-tube)載氣設備進行鈀催化羰基合成的例子.本項目擬在此基礎上,通過對分子篩結構的優化,實現對分子篩結構和分子篩構型的調控,并將其應用到分子篩催化合成中.

         

         

        -液反應

         

        -液反應過程中,各相用注入泵輸送,并通過T形攪拌機實現基質的混合.反應分別在聚四氟乙烯(PTFE)盤管反應器和有機玻璃片管反應器中進行.相對于傳統的分批反應,流動反應能夠極大地增大兩相的接觸面積,提高反應的收率.卡佩團隊報告了在液-液反應系統中通過布歇爾-伯格反應生成海因的工作.其中,醛類、酮類化合物與氰類負離子發生鍵合,生成相應的氰類化合物,再與氨類、CO2等進行反應,構建目標雜環骨架.

         

        氣態試劑借助于(NH4)2CO3的原位熱分解生成.通常,間歇式反應要求把將羰基化合物、KCN、(NH4)2CO3等化合物在水或乙醇溶液中進行循環,通常需要幾個小時,甚至幾天的時間.

         

        而在連續流動法中,則是以醋酸乙酯為溶劑,以水為溶劑,在20巴的壓力下,將哈氏合金盤管反應器的溫度提高到120°C.在此過程中,由于高溫高壓的存在,分解后的氣體能夠充分的與基質充分的融合,因此,可以極大的減少反應過程,提高反應效率.

         

         

        -液-固反應

         

        已有研究僅有一例在連續流條件下實現了醇的三相氧化.首先以四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)為載體,將其裝入高分子管內.將含氯化鈉、溴化鉀的水相與苯甲醛在DCM中的溶液在Y形攪拌機中進行混合.在0°C,停留時間4.8min,各種伯醇和仲醇都能順利地氧化成相應的醛類和酮類化合物,從而獲得理想的氣相色譜產率.

         

         

        -液反應

         

        在連續流中,含固相物質的化學反應大多發生在填料床反應器內.非均相催化反應因無需額外的催化劑循環使用而成為該反應的一個重要優點.鈀催化環化碳-碳鍵、碳-雜原子偶聯反應在構建醫藥中間體方面具有廣泛應用前景.當前,有機硼(Suzuki-Miyaura)、烯烴(Mizo-roki-Heck)以及有機鋅(Negishi)等化合物的固-液反應已被廣泛應用于工業上.此外,也有一些研究表明,通過固-液法可以實現對不穩定或者毒性較大的藥物中間體的合成.Alczar等人曾報道過以SiliaCat-DPP-Pd為載體,具有良好的吸附性能和不易脫吸的特點.

         

        在此基礎上,通過對反應條件的優化,將其與氯代芳基及芳基三氟甲基磺酸酯反應,制備出一系列具有較高選擇性的雙芳基化合物.需要指出的是,在基質濃度為0.15M,反應溫度為60°C時,只需5分鐘即可完成轉化.

         

         

        -液-固反應

         

        在醫藥工業中,催化加氫是一種非常重要的反應,它是一種非常有前途的催化加氫反應.氫氣被裂解為氫原子,加入到不飽和的碳-碳鍵中,最后由催化劑表面脫附而獲得所需要的化合物.這些重要的反應不僅可以實現對烯烴,炔烴,芳香烴等化合物的多個催化體系,還可以實現對腈,酰胺,疊氮,硝基,羰基等化合物的多個催化體系.

         

        在氣-液-固三元體系中,催化氫化是一種可行的方法.Jones團隊報告了一個具有革新意義的持續加氫反應體系,它是通過一個綜合的電解池將去離子水進行電解來生產氫的.在該反應中,無需使用氫氣罐,極大地減少了安全隱患.所產生的氫在電控閥門的控制下,被送入了一種由多孔鈦顆粒組成的反應器,保證了充分的混合.

         

        在此基礎上,將混合氣送入高精度的加熱型填料床,并利用可調的背壓調節器對其進行調節,實現對工藝參數的實時監測.本系統適用于10攝氏度至150攝氏度,最高壓力為100巴,因此可大大減少加氫的危險.更引人注目的是,當用重水取代電解水中的去離子水時,也有可能將氘元素引入到藥物分子中.這將為新型藥物分子的設計開辟新的途徑.

         

        微反應加氫系統具有更高的效率和選擇性。微通道反應器可以很容易地用于放大反應,放大效應較小。在催化劑開發方面,微通道反應器的進一步發展將滿足更好的選擇性和更高的周轉次數以及提高穩定性的需要。

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