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        氫化反應在連續流微反應系統中的應用

        發表日期:2024.03.04
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        氫化反應在連續流微反應系統中的應用

         

        催化氫化是還原碳-碳或碳雜多鍵的常用方法,在傳統的間歇式反應中,常使用一些非均相貴金屬如蘭尼鎳、鉑、鈀和銠等作為催化劑。鑒于該類型反應的適用性,許多研究小組開發了使用非均相催化劑的連續流動型加氫方法。使用裝有催化劑的填充床反應器或蜂窩反應器在流動條件下進行氫化反應,當流動相和氫氣通過催化劑床時,催化劑可以與它們很好地混合,表現出高擴散效率和高反應活性。

         

        金屬納米粒子(NP)催化劑

         

        在大多數非均相過渡金屬催化劑中,當金屬物質以納米顆粒形式存在時可以增加其表面積,進一步增強其催化能力。為提高金屬納米顆粒的活性和耐久性,通常將其固定在有機或無機載體上,比如,在氣液非均相反應中聚合物型載體可增強有機物質的吸附和滲透性;聚苯乙烯等聚合物中的芳香族基團可通過電子相互作用在金屬納米粒子催化劑的固定中發揮重要作用。開發新型載體材料以增強金屬催化劑在加氫反應中的活性已成為近年來研究的熱點。

         

        Hidekazu[1]等開發了聚硅烷[聚(甲基苯基)硅烷,PMPSi;聚(二甲基)硅烷,DMPSi]負載的鈀催化劑,該催化劑在連續流體系中具有高反應活性和高耐久性。該課題組報道了對烯烴、炔烴、腈類化合物、芳香硝基化合物和脂肪硝基化合物的還原氫化。

         

         

        連續流動系統中鈀聚合物催化氫化反應

         

        Gericke[2]等報道了使用負載在超支化聚苯乙烯上的Ru(NP)催化劑,實現了在連續流動條件下由D-葡萄糖制備山梨醇的反應。超支化聚苯乙烯(HPS)為通過在聚苯乙烯中引入甲氧基甲基氯作為苯基單元的連接劑而形成高孔結構。該催化劑在連續流條件下對高濃葡萄糖溶液的催化氫化活性與工業用雷尼鎳催化劑相當,轉化率達到了99%。

         

         

        連續流動系統中Ru/HPS催化葡萄糖氫化反應

         

        Goszewska[3]等也報道了將Pd、Ni和Cu2ONPs負載在一些可商業化得到的Tentagel?-s聚合物上,并用該催化劑分別對烯烴、α,β-不飽和醛和對硝基苯酚等化合物進行流動加氫,得到了較高的產率。

         

        因為典型的氫化催化劑與酸相容,Furuta等將負載在二氧化硅上的羥基取代的磺酸催化劑(HOSAS)和Pd/C在同一塔中混合,同時進行脫水和氫化反應,將萜烯衍生的醇以高選擇性和高產率轉化為姥鮫烷。

         

         

        連續流動系統中催化劑與酸結合同時催化脫水與加氫反應

         

        固定化分子催化劑

         

        將高活性分子催化劑固定在固體載體上是連續流動條件下非均相催化的另一種重要方法。Amara[4-5]等提出了采用“負載型離子液相(SILP)”作為固定相的概念,將催化劑負載在這種固定相上便可以將分批加氫反應轉化為連續流加氫工藝。該課題組通過一種簡單有效的方法——Agustin方法將磷鎢酸分散到金屬催化劑表面,使其作為陽離子有機金屬配合物銠-(S,S)-乙基雙硫磷的錨,通過帶電金屬中心與磷鎢酸的氧原子之間的強相互作用使其結合牢固,而磷鎢酸本身通過與載體氧化鋁形成氫鍵作用而與其結合,如圖4所示。在流動條件下對烯胺進行不對稱還原可得到活性藥物成分的關鍵手性中間體,連續反應18h可得到1kg產品,其轉化率為97.6%,對映體過量百分率(ee)值為98.8%,銠浸出小于10ppm。

         

         

        通過雜多酸將分子催化劑錨定在固體載體上

         

        Brenna等[6]報道了一種新型咪唑烷酮基吡啶酰胺類催化劑的固定方法,并將其應用到在連續流動條件下使用三氯硅烷合成手性胺。該課題組以L-酪氨酸為基礎構建手性支架,并利用酚羥基作為結合位點將催化劑固定在固體載體(二氧化硅或聚苯乙烯)上,裝入填充床反應器中,在流動條件下得到具有高轉化率和選擇性的產物,ee值>97%,且催化劑用量可降低至0.01當量,并成功應用到卡巴拉汀和丙烯酰胺(S)-A等藥物前體的對映選擇性合成。

         

        金屬/有機氫化物還原

         

        盡管氫氣是用于還原反應中最具原子效率和成本效益的試劑,但對這種氣體分子的應用存在一些缺陷,因為其在常用實驗室溶劑中的溶解度很低,總會導致兩相甚至三相體系中反應物不能完全接觸,降低反應速率。因此使用一些鹽類或液體供氫材料來替代氫氣。中等反應活性的Si-H化合物通常用作穩定且易于處理的氫化物源,并且其還原后的副產物可溶于大部分有機溶劑,所以其適用于流動反應。

         

        Asadi[7]等報道了在多步連續流動條件下對酰氯進行硫酯化反應并隨后用Pd/XAD-4為催化劑,三乙基硅烷為氫源將其還原成醛的反應,即福山還原反應。在他們優化的系統中,首先將酰氯、十二烷硫醇和三乙基硅烷的混合物通過AmberlystA21柱以形成相應的硫酯中間體,然后流過負載異氰酸酯的反應器以除去過量的硫醇,殘余物硫酯和三乙基硅烷流過裝有Pd/XAD-4催化劑的反應柱以進行選擇性還原,使用QuadrapureIDA樹脂柱除去痕量金屬,最后在伯胺樹脂上進行在線“捕獲和釋放”純化后,以高產率獲得芳香或脂肪醛。在60℃下,該流動系統可以洗掉所有不需要的產物,僅捕獲所需的醛(亞胺形式),并可通過注入甲酸、甲醇和水的混合液來釋放捕獲的亞胺,得到目標產物。

         

         

        連續流動系統中進行福山還原反應

         

        微反應加氫平臺具有更高的效率和選擇性。傳統反應器中的放大,特別是工業生產水平,需要在設備上進行大量投資,以建造和安裝大型反應器;但微通道反應器可以很容易地用于放大反應,放大效應較小。在催化劑開發方面,微通道反應器的進一步發展將滿足更好的選擇性和更高的周轉次數以及提高穩定性的需要。

         

        微反應加氫平臺基于清華大學微反應加氫專利技術,具有過程安全性高、反應時間短和催化劑成本低等特點,經過不斷的迭代升級,已經實現了加氫反應全流程自動控制、在線實時檢測、樣品自動采集等自動化控制及時、準確地監測反應信息。 通過反應進程的監控,利用收集到的數據進行連續反饋與調控,實現反應過程的不斷優化, 這將 顯著提高工藝開發的整體效率 。

         

        H-Flow微反應加氫平臺不僅實現了在實驗室內高效進行加氫工藝開發及催化劑快速篩選,其高通量版已經實現在通風櫥內進行加氫 公斤級產品的定制生產。

         

         

        參考文獻

         

        [1] Hidekazu O,Takeshi N,Kobayashi S. Continuous flow hydrogenation using polysilane-supported palladium/alu mina hybrid catalysts [J]. Beilstein J Org Chem,2011,7 (1):735-739.

         

        [2] Gericke D,Ott D,Matveeva V,et al. Green catalysis by nanoparticulate catalysts developed for flow processing? Case study of glucose hydrogenation [J]. Rsc Advances, 2015,5(21):15898-15908.

         

        [3] Goszewska I,Giziński D,Zienkiewicz-Machnik M,et al. A novel nano-palladium catalyst for continuous-flow chemoselective hydrogenation reactions [J]. Catalysis Com munications,2017,94:65-68.

         

        [4] Amara Z,Poliakoff M,Duque R,et al. Enabling the scale-up of a key asymmetric hydrogenation step in the syn thesis of an API using continuous flow solid-supported catal ysis [J]. Org Process Res Dev,2016,20(7):1321-1327.

         

        [5] Lisa OM,Alexis B,Gilles M,et al. Bimetallic nanoparti cles in supported ionic liquid phases as multifunctional catalysts for the selective hydrodeoxygenation of aromatic substrates [J]. Angew Chem Int Edit,2018,130(39):12903-12908.

         

        [6] Brenna D,Benaglia M,Porta R,et al. Stereoselective met al-free reduction of chiral imines in batch and flow mode:A convenient strategy for the synthesis of chiral active pharmaceu tical ingredients [J]. Eur J Org Chem,2017,2017(1):39-44.

         

        [7] Asadi M,Bonke S,Polyzos A,et al. Fukuyama reduc tion and integrated thioesterification/fukuyama reduction of thioesters and acyl chlorides using continuous flow [J]. Acs Catalysis,2014,4(6):2070-2074.

         

        [8]吳夢同,劉家族等,非均相催化劑在連續流動化學中的應用.中南藥學2019年8月第17卷第8期

         

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